ASCO2017：黑色素瘤检查点抑制剂充分告诉我们关于其他癌症的免疫治疗？

自从2002年在黑素瘤病征在此不久首次检测则会诱导剂ipilimumab和tremelimumab不久，乳腺乳癌特异性病患课题的试验激增，增大了数百起最初的试验，在治疗法课题的发展也迅猛增大。Ipilimumab，nivolumab和pembrolizumab早就已是病患高血压前列腺乳癌的主要病患意图，但是愈来愈重要的诊疗发展是美国食品和制剂管理局（FDA）批准三种并不相同的抗PD-1 / -PD-L1制剂在非小细胞内肺乳癌，结核，胸部乳癌和膀胱乳癌，以及淋巴瘤淋巴瘤。获得用于并不相同类型的初审不会太久，大量的联合试验正在进行时，以最佳化则会诱导剂的采用。前列腺乳癌病征的经验教训无疑将有助于加速其他乳腺乳癌则会诱导的发展并不太可能设想病患特异性耐药性乳腺乳癌病征的最初策略，如乳癌，心肌梗塞和非微卫星震荡高结肠乳癌。化学反应动力学以前前列腺乳癌则会诱导剂的技术开发，其多样的化学反应动力学来得明显。积极响应的方式在包括6到12个月的缓慢回归，随后发生混杂化学反应，接着是回归后困难重重。尽管在多达10%的病征身上找到了这些并不相同寻常的方式在，他们设想了一个疑虑，那就是在病症加剧不久，需坚持病患多久，或者在面对复杂的化学反应时否独自病患。这些疑虑招致了特异性化学反应采用标准或者是可不RECIST冲击的标准的修改。无法诊疗或有机体化学加剧的病人的病症困难重重并能通过重复使用的短间隔显像进行时确认。对于这些病征，在宣布病症困难重重在此不久，允许愈来愈大的耐受性以适应增大的超重。这些概念将并能应用于用则会诱导病患的其他组织上。需要的话持续间隔时间乳腺乳癌特异性病患课题的一个关键疑虑是病患病征采用则会诱导剂的病患间隔时间。前列腺乳癌的以前试验允许病患直到病症困难重重；那么，2年是最大持续间隔时间，有几份报告定期检查了对特异性则会诱导剂有需要的话的病征在停止用药2到3年后的情况。在大多数情况下，全然需要的话的病征在停止病患后可保持很差消除。许多无法达到全然需要的话并且病症困难重重的人并能对有利于的特异性病患作出化学反应。对于获得部分消除的人，早就检视到相同的数据。前列腺乳癌存活的"尾巴切线"的共存，现今还有其他乳腺乳癌，说明了许多则会诱导功用的化学反应者不太可能会被治愈，或者至少较强经常性的不致病症困难重重的病菌，并且不并能进行时病患。持续病患间隔时间不少于1年不超过2年似乎是合理的。特异性关的疗诱因ipilimumab检视到的多样的缺失反应方式在和采用PD-1 / PD-L1诱导剂对于那些无法采用这些制剂的心理医生来说是一个考验。针对这些与特异性关的的缺失事件的出乎意料管理早就建立了方法，这是与则会诱导的功用方式在关的的并且与耐受性破坏这样一来关的的机制。在几乎所有采用这些制剂的乳腺乳癌在此不久，将根据所采用的重新组合治疗法和每种乳腺乳癌的多样病理生理学来检视特定的缺失反应方式在。有一些数据说明了，与特异性关的的缺失事件的出现与愈来愈好的结果众所周知，但它不太可能是特异性调节剂如和抗坏死遗传物质特异性甲状腺激素（infliximab)的并能，这类特异性调节剂实际上是与个人利益关的的。在肺乳癌病征在此不久，采用PD-1催产素或PD-1催产素与CTLA催产素联用出现肺炎的生存率少于前列腺乳癌病征。并且白癜风和其他肌肤畸变在黑素瘤在此不久不太可能比其他乳腺乳癌愈来愈常见。因此诊疗心理医生必无须有一个低的持续性来考虑到有非专一性疲劳病征的荷尔蒙病症，偶尔采用短期提议来病患不太可能对那些伴有2级缺失反应的病征有用，诊疗心理医生必无须意识到3至4级特异性关的缺失反应并能愈来愈经常性的病患。有机体标记物在则会诱导剂课题最有点头疼的疑虑是，否可以下定义有机体标记来计算采用这些制剂的回归数学方法，从而使诊疗医师并能选择最有不太可能对他们作出化学反应的病人。在患有黑素瘤或非小细胞内肺乳癌的病征在此不久，有很多数据分析说明了可分别为三类：那些被T细胞内经年累月并趋向于较强遗传理解的"炎性"或"高热"外观上，在病理学上无法任何T细胞内或瘙痒经年累月的，并且较强非增生或"冻"外观上，在周边但不较强T细胞内和其他特异性细胞内的。"高热"是最不太可能对PD-1 / PD-L1抑制功用的，并且已被招致除了较强高标准PD-1的T细胞内。许多数据分析早就评估了PD-L1和/或特异性细胞内特异性组织化学切片的功用及其与PD-1 / PD-L1抑制结局的彼此间。尽管大多数数据分析视为膜质PD-L1水平越高PD-1 / PD-L1抑制效果越好，很明显，切片PD-L1阴性的病征仍然可以从则会诱导在此不久获益。选择这类病征进行时此类病患，否定了PD-L1的诱因，因为它不会确定哪些病人不应该被病患。理解PD-1和/或CTLA-4的经年累月性CD8 + T细胞内的数量似乎是则会诱导出乎意料的关键指标。PD-1和CTLA-4抑制均可增大经年累月性T细胞内。"看做"的T细胞内介导谱与PD-1 / PD-L1抑制的很差结果关的，而与CTLA-4特异性甲状腺激素的益处关的的T细胞内介导谱愈来愈独有的。T细胞内谱系揭示了宿主对乳腺乳癌的特异性化学反应，但是本身是则会诱导出乎意料的关键决定因素，因为增大的非同义变体或突变和则会诱导的结果之间共存彼此间。最初淋巴细胞或可以被T细胞内识别为淋巴细胞的突变核酸的数量与则会诱导剂的结果密切关的。微环境的并不一定也在反抗或对则会诱导的敏感性方面起重要功用。揭示一系列干扰素-γ的遗传理解外观上--可诱导的遗传不太可能下定义为"瘙痒性"增生的，并且在多个数据分析在此不久较强检测点诱导功用的很差结果。它的失去与对ipilimumab病患的耐药性有关。前列腺乳癌是II类的主要组织相容性复合体，对PD- 1 /PD- L1的阻滞有积极化学反应，并可与之分享干扰素-γ积极响应外观上。相反，耐药性看出出转录外观上(叫作IPRES或先天性抗PD-1特异性甲状腺激素)，这与增大对上皮-间质过渡、细胞内表层、细胞内外基质重构、血管生成和伤口肿胀的调控的遗传理解有关。在前列腺乳癌在此不久常见的PTEN遗传的缺失，对诱导特异性较强诱导功用，并导致一个"冻"，较强高标准的特异性诱导细胞内遗传物质，较强稀疏和非活性T细胞内。WNT /β-连环蛋白信号通路的活化与T细胞内遗传理解外观上的缺失之间也共存联系，这导致了经年累月性树突细胞内和"冻"微环境的缺陷。这可以通过采用STING抑制功用来消除，其可以增大干扰素-γ途径遗传的理解。PD-1抑制的大型诊疗试验在此不久宿主有机体标志物的诊疗定期检查看出，生性在此不久性红细胞内与特异性细胞内人口比例，基线尿素脱氢酶和生性溶解红细胞内数量与则会阻滞的结果关的，尽管这些标记物都不能准确地下定义哪些病征对病患有罪。在表现出对则会诱导的基线反抗或在初始化学反应后对病患产生适应性的反抗的在此不久，诱导JAK1和JAK2遗传突变或β-2微甲状腺激素缺失不太可能是理应的，导致T细胞内特异性损伤，不会检测淋巴细胞。众所周知，这将已是许多并不相同类型的检测点核酸诱导的先天和适应性其会的常见途径。对这些制剂的出乎意料计算将并能合并细胞内的内在和宿主T细胞内专一性决定因素的混杂有机体标志物。原意出处：

Dr. Weber， et.al. What Has the Checkpoint Inhibitor Experience in Melanoma Taught Us About Immunotherapy for Other Cancers？ ASCO 2017.此文系贝尔医学（MedSci)原创程式码校订，转载无须授权！