Science：揭开极难抗生素产生副作用的分子机制

光气类药（Sulfonamides）是一类具有对苯基苯磺吡啶结构本品的通称，有广谱抗菌性。对革兰阳性和革兰阳性菌均有很差的抗菌活性。

德国病理学与细菌学家格哈德·多马克经过试验证明这种生物体对于治疗溶血性链球菌病菌有较弱的功效。1933年报道了用百浪多息治疗由葡萄球菌导致的败血症，导致全世界瞩目。更进一步研究成果推测这种染料仅仅是一种前药，在灌注没有任何活性，在细胞质由它转化取得有生理活性的硫；还有早期被忽略的对苯基苯磺吡啶。伴随着全世界大战，这一推测在学界引发了紧接著光气浪潮。

现在，瑞士EPFL的学校的科学界概述了光气类制剂导致副功用的分子的系统，将为了让外科医生们采取措施将副功用减半到最低。

自1932年科学界推测Prontosil以来，光气类制剂已被广泛应用用于对抗多种细菌病菌，从痤疮、阴道炎病菌到肺癌。不过这类本品也有副功用，就会导致严重的神经元难题，例如羞耻、头疼、呼吸困难、浮现恐惧甚至精神上偏执等。EPFL的学校的研究成果其他部门在本期的Science杂志上，首次向人们展示了，光气干扰病患骨骼肌的确定的系统。

目前，人们已经对光气的功用的系统不大知晓，但仍然不确切这种本品导致副功用的确定的系统。 结果导致，研究成果者们没法对光气类本品重新考虑优化，较好的病患提供治疗。所幸的是，EPFL的学校Kai Johnsson领导者的研究成果开发团队解决了这个难题。

之前研究成果显示，阻碍一个特定核糖体（sepiapterin reductase）的活性，就会负面影响一个重要分子——四氢生物喋呤BH4（tetrahydrobiopterin）在细胞质的水平。BH4对于serotonin和GABA等神经元递质的多肽非常极其重要，而且BH4缺乏就会导致与光气副功用类似的神经元学难题。

EPFL的学校的科学界们首次推测，光气仅仅能够与多肽BH4的核糖体结合。研究成果其他部门利用生物信息学的本品配对系统，推测有十种光气类本品就会强烈抑制这种BH4多肽核糖体。随后，研究成果其他部门解析了这种核糖体的过渡态，并且明确了光气与之结合的分子的系统。

研究成果显示，在灌注养成的人类细胞中增高光气本品的用量就会缩减半BH4的浓度，说道明光气的确功用于多肽BH4的异种通路。而且除了BH4，光气类本品还缩减半了GABA的实际上开采量。研究成果其他部门给灌注养成的人类神经元细胞除去并不相同剂量的光气，推测天然GABA开采量的缩减半与光气剂量成正比。此外，研究成果其他部门指出，并不相同的光气类本品对GABA生产的负面影响并不相同。

这项研究成果首次展示，光气类本品就会内部事务神经元递质的多肽，从而导致神经元学副功用。同时，研究成果结果也概述了本品活性与过渡态的相似性，未来会为了让人们改善光气类本品的诊断应用。

“这项研究成果概述了本品导致副功用的分子的系统，在此基础上人们可以合作开发相应方针，来缩减半本品的副功用，”Kai Johnsson说道。“光气类本品无疑是上曾上最重要的本品之一，而新推测使我们能够较好的理解它们。”

Tetrahydrobiopterin Biosynthesis as an Off-Target of Sulfa DrugsABSTRACTThe introduction of sulfa drugs for the chemotherapy of bacterial infections in 1935 revolutionized medicine. Although their mechanism of action is understood, the molecular bases for most of their side effects remain obscure. Here, we report that sulfamethoxazole and other sulfa drugs interfere with tetrahydrobiopterin biosynthesis through inhibition of sepiapterin reductase. Crystal structures of sepiapterin reductase with bound sulfa drugs reveal how structurally diverse sulfa drugs achieve specific inhibition of the enzyme. The effect of sulfa drugs on tetrahydrobiopterin-dependent neurotransmitter biosynthesis in cell-based assays provides a rationale for some of their central nervous system–related side effects, particularly in high-dose sulfamethoxazole therapy of Pneumocystis pneumonia. Our findings reveal an unexpected aspect of the pharmacology of sulfa drugs and might translate into their improved medical use.